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原始的青霉菌霉菌基因组可能指向工业生产的新途径

2020-09-25 23:06:46 来源:

一项比较亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)原始青霉菌模具和今天用于工业青霉素生产的美国菌株的基因组序列的研究表明,原始方法使用的青霉素生产机制略有不同,这可能为工业生产指明了新途径。

帝国理工大学生命科学系和牛津动物学系的研究负责人蒂莫西·巴拉克拉夫(Timothy Barraclough)博士说:“我们最初打算将亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)的真菌用于一些不同的实验,但我们意识到,令我们惊讶的是,尽管它对野外有历史意义,但没有人对该原始青霉菌的基因组进行了测序。”帝国理工大学生命科学系的Ayush Pathak博士补充说:“我们的研究可以帮助激发抗击抗生素耐药性的新颖解决方案。”Pathak是该小组在《科学报告》上发表论文的第一作者。

亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)于1928年在圣玛丽医院医学院工作时发现了第一种抗生素青霉素,该医院现在是伦敦帝国理工学院的一部分。抗生素是由青霉属的霉菌产生的,该霉菌意外地开始在培养皿中生长。该分离物现在被分类为鲁氏青霉Biourge(1923)(IMI 15378)。

他们解释说:“为了深入了解经典抗生素青霉素生产基础的基因进化,我们在这里提出了弗莱明原始分离株青霉素(IMI 15378)的基因组序列草案。”

“这种分离株的冷冻保存的活体样品保存在许多全球性馆藏中,我们从CABI(IMI)活体培养物中回收了真菌,用于DNA提取和全基因组测序。”

在他们发表的论文中,研究人员描述了他们如何着手从弗莱明原始青霉菌株的基因组中测序,方法是从50年前冷冻保存的样本中复活真菌,该样本作为培养物收藏的一部分存放在CABI。

尽管弗莱明的霉菌是青霉素的原始来源而闻名,但工业生产迅速转移到使用美国发霉的哈密瓜中的真菌。从这些自然的开始,人为地选择了产生大量青霉素的菌株的青霉菌样品。研究小组利用弗莱明模具序列中的新基因组信息,将原始菌株与美国生产的两种青霉菌株进行了比较,这些菌株用于工业规模生产抗生素。“我们比较基因组,并参与了青霉素合成与那些在两个‘高产’的工业菌株的基因结构P.鲁本斯和近缘种P. nalgiovense”的团队指出。

研究人员对两种基因特别感兴趣,一种是编码真菌用来生产青霉素的酶的基因,另一种是通过例如控制多少酶来调节酶的基因。他们发现,在英国和美国菌株中,调节基因具有相同的遗传密码,但美国菌株具有更多的调节基因拷贝,从而帮助这些菌株产生更多的青霉素。

然而,在英国和美国分离出的菌株之间,编码产生青霉素的酶的基因却有所不同。研究人员说,这表明英国和美国的野生青霉自然进化产生了这些酶的稍有不同的版本。研究人员评论说:“这两个工业菌株在所有效应子和调控基因上的序列相同,但是在pcbAB–pcbC–penDE复合体的重复和调控基因片段的部分重复方面有所不同。”“我们得出的结论是,在野生环境中进化涉及效应子基因的序列变化和基因重复,而人类通过诱变和人工选择介导的变化会导致青霉素途径基因的重复。”

“青霉素的工业生产集中在生产的数量上,而人为地提高生产水平的步骤导致了基因数量的变化。但是,工业方法可能会错过一些优化青霉素设计的解决方案,我们可以从自然反应中了解抗生素耐药性的演变,” Pathak说。

青霉之类的霉菌会产生抗生素来对抗微生物,并且随着微生物不断发展逃避这些防御的方式而处于不断的军备竞赛中。英国和美国菌株的进化可能不同,以适应其当地微生物。如今,微生物进化已成为一个大问题,因为许多细菌已对我们的抗生素产生耐药性。

尽管研究人员说,他们尚不知道英国和美国菌株中不同酶序列对最终抗生素的影响,但他们说确实为改变青霉素生产的新方法带来了诱人的前景。